导读 成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的发病率较低但预后较差，过去几十年，传统的包含细胞毒性化疗的方案一直是成人ALL治疗的支柱，然而传统化疗的常见并发症可能是致命的，包括感染、出血、血栓形成、神经病变等。与儿童 ALL 相比，成人的缓解率和治愈率明显更低，更容易复发。全球首个CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗可以帮助ALL患者获得快速且深度的缓解，已有多部指南推荐贝林妥欧单抗用于难治复发B-ALL的挽救治疗。本期分享一例难治复发性B-ALL（R/R B-ALL）成人患者在经多次化疗后，采用贝林妥欧单抗治疗三个周期，成功清除残留肿瘤细胞，达到MRD阴性，实现深度缓解。 点评专家 黄东平 教授 安徽省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员 主任医师 硕士研究生导师 血液科主任 中华血液学分会浆细胞疾病学组委员 中国血液科医师分会多发性骨髓瘤专委会委员 中国抗癌协会血液肿瘤专委会细胞治疗组委员 安徽省浆细胞疾病专科联盟理事长 安徽省血液学分会副主任委员 安徽省医师协会血液病学分会副主任委员 点评专家 朱小玉 教授 医学博士，主任医师，博士生（博士后）导师 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）血液科行政主任 中科大血液和细胞治疗研究所副所长 安徽省学术技术带头人后备人选 院第三届百名杰出技术骨干 中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员 中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 安徽省血液学分会第八届委员会副主任委员 北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会副主任委员 中华医学会血液学分会第九届、第十届青年委员会委员 曾至美国马里兰大学和加拿大多伦多大学进修学习 主持国家自然科学基金3项，省部级课题3项，科大新医学重要方向1项，青年创新项目1项。近年来以第一/通讯作者在Blood, Blood Advances, Am J Hematol, Br J Haematol等发表SCI论文10余篇。 分享嘉宾 姚军萍 医师 皖南医学院弋矶山医院血液内科副主任医师 安徽省医学会血液学分会委员 安徽省医师协会血液病学医师分会委员 安徽省抗癌协会专业委员会委员 获安徽省科学技术进步奖三等奖，发表重要学术论文数篇 初诊情况 一般资料：患者男性，58岁，2020年2月28日因“乏力10天，发热1天”就诊。 血常规：WBC 360.1×109/L，Hb 66g/L，PLT 21×109/L。 入院查体：神清，精神萎，贫血貌，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结未及明显肿大，双下肢皮肤可见散在瘀点瘀斑，口腔粘膜完整无破溃，胸骨压痛（-），双肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音，未及胸膜摩擦感，腹平软，肝肋下未触及，脾肋下3cm。 辅助检查： 淋巴细胞占99.5%，原始细胞占84.5%，提示急性淋巴细胞白血病。 异常细胞约占97.9%，表达HLA-DR、CD19、CD34、CD58、CD79a，部分表达CD13、CD151、CD22、CD38、CD123。 MLL/ENL基因(+)。 46,XY,t(11:19)(q23:p13)[2]/46,XY[12]。 诊断：Ph- ALL（预后不良组）。 化疗 初诊阶段化疗达到CR伴MRD-后，一直使用化疗方案进行巩固和维持，并同时进行抗感染治疗。
病例简介
疾病复发
2021-11-09原始细胞占7%，考虑复发骨髓象。
2021-11-11开始予以VDCP方案再诱导治疗。
2021-11-25骨髓中期评估：骨髓细胞学提示原始细胞6%，流式示异常细胞占17%；
2021-12-08骨髓细胞学示原始细胞未见，流式示异常细胞占5.5%。
2022-01-07骨髓细胞形态学分析：原始及幼稚淋巴细胞占4.5%
2022-01-08血液肿瘤免疫分型：原始区域细胞占有核细胞5.5%。染色体核型：46，XY[20]。ALL相关基因突变分析：检测到有6个单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP), 目前认为不具有与急性淋巴细胞白血病(ALL)相关的致病性意义;有2个同义变异,不引起氨基酸的改变,无临床意义;有15个变异位点,根据数据库检索为良性变异;有1个变异位点,根据数据库检索为可能良性变异。
贝林妥欧单抗治疗
贝林妥欧单抗第一疗程
治疗前评估：2022-01-07胸部HRCT：两肺散在感染性病变，以右上肺为著，伴脓肿坏死形成可能。
2022-01-20开始行贝林妥欧单抗治疗（9ug/d d1-7，28ug/d d8-28，24h静脉维持），治疗过程顺利，无CRS、TLS、神经系统体征和症状，感染无进展。
2022-02-18疗效评估：形态上考虑完全缓解骨髓象。
图1 贝林妥欧单抗第一疗程治疗后骨髓象
B淋巴细胞几不可见，原始区域细胞占有核细胞的0.5%；MRD(-)。
图2 贝林妥欧单抗治疗期间白细胞变化情况
图3 贝林妥欧单抗治疗期间血红蛋白变化情况
图4 贝林妥欧单抗治疗期间血小板变化情况
贝林妥欧单抗第二疗程
治疗前评估：2022-03-09血常规：WBC 3.08×109/L，Hb 104g/L，PLT 204×109/L，L 50.3%。2022-03-11骨髓细胞学：ALL治疗后，骨髓增生欠活跃，考虑完全缓解骨髓象。2022-03-11流式细胞学：在CD45/SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的32.5%，其中B淋巴细胞占淋巴细胞比例降低。2022-03-11 MRD：阴性。
2022-03-16：开始行贝林妥欧单抗治疗（9ug/d d1-3，28ug/d d4-28，24h静脉维持），治疗过程顺利，无CRS、TLS、神经系统体征和症状。
2022-04-11：疗效评估，WBC 4.00×109/L，Hb124g/L，PLT 205×109/L，L 39.8%。
图5 贝林妥欧单抗第二疗程治疗前后胸部CT
贝林妥欧单抗第三疗程
治疗前评估：2022-05-12血常规：WBC 3.5×109/L，Hb 113g/L，PLT 159×109/L。2022-05-12骨髓细胞学：ALL治疗后，骨髓增生活跃，形态上考虑完全缓解骨髓象。2022-05-12流式细胞学：在CD45/SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的22.5%，其中B淋巴细胞占淋巴细胞比例降低。2022-05-12 MRD：阴性。
2022-05-18：予以第三次贝林妥欧单抗治疗。
近期病情评估：2022-07-19血常规：WBC 5.5×109/L，Hb 123g/L，PLT 199×109/L。2022-07-19骨髓细胞学：ALL治疗后，骨髓增生活跃，形态上考虑完全缓解骨髓象。2022-07-21 MRD：阴性。
小结与思考
本例患者为Ph-伴有MLL/ENL融合基因的预后较差B-ALL患者。且在初治化疗阶段发生骨髓移植和严重感染的情况。尽管疾病一直维持缓解状态，但在CR1后2年内骨髓象复发。考虑到是晚期复发的患者，再次进行化疗再诱导治疗，但原始细胞数依旧处于缓解的边缘。
贝林妥欧单抗是首个通过BiTE技术同时靶向CD19和CD3的双特异性抗体，开启ALL免疫治疗时代；贝林妥欧单抗治疗R/R ALL患者疗效确切，使患者有机会获得更深层次缓解；贝林妥欧单抗治疗安全性良好，不良反应可控。考虑到该名患者属于晚期复发，再次进行化疗再诱导治疗，但原始细胞数依旧处于缓解的边缘，考虑到前期患者对于强化疗耐受性以及感染问题，对其进行贝林妥欧单抗的治疗，一周期后CR伴MRD-，治疗过程顺利无CRS，感染无进展，血象在一周期治疗结束后基本恢复正常。之后再次进行两个周期的巩固治疗，疾病始终维持在MRD-状态，且过程平稳顺利，整体治疗过程体现了贝林妥欧单抗疗效和安全性俱佳。
专家点评
突破化疗治疗困境，贝林妥欧单抗为首次复发患者保驾护航力挽狂澜，贝林妥欧单抗成功挽救高危复发B-ALL老年患者
黄东平教授：成人急性淋巴细胞白血病(ALL)相对比较少见但预后一直很差，通过一线治疗实现了超过 80%-90% 的初始完全缓解，但这些患者中有相当一部分经历了复发。传统化疗方案治疗的高复发率和难治性使得成人ALL的总生存率仍局限于30%-40%，因此，成人ALL的治疗依旧面临许多挑战。尽管过去使用细胞毒性药物进行补救治疗曾是标准选择，但这些治疗方法缺乏特异性且具有较高的毒性。新一轮的化疗可使部分成人患者获得二次缓解，但这种缓解常常是短暂的，本例患者在确诊后的20个月内经历了14次化疗，并且在多次化疗后发生了比较严重的肺部感染。ALL老年的定义仍存在争议，各种研究的范围为≥50岁至65岁，但总体老年长期生存率低，中位OS仅有4个月，3年生存率仅为12.8%，并且随着年龄的增长，老年ALL生存率明显降低。其中的原因在于老年患者常存在合并症多，同时也会伴有高危遗传学因素（更常携带TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53，IKZF1，Ph like ALL等不良基因改变），并且对常规化疗的耐受性较差，使得化疗相关风险增加以及早期死亡率高。本例患者在疾病复发时为60岁，并且伴有不良预后因素，长期的化疗维持后可以看到，复发后再次化疗的效果不如既往，因此对于这类患者需要在首次复发时进行全新的治疗方案来达到再次缓解，延缓疾病的再次复发。
贝林妥欧单抗是一种同时靶向CD19和CD3的双特异性抗体，它不同于传统化疗的机制，通过激活内源性T细胞，通过免疫细胞杀伤作用来清楚患者体内的肿瘤细胞。与其他细胞毒性单克隆抗体不同，贝林妥欧单抗可直接激活T细胞，并且不依赖于抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，这使得贝林妥欧单抗能够逃避一些恶性瘤对其他免疫治疗药物产生耐药性的机制。
对于首次复发的患者，贝林妥欧单抗的Ⅲ期TOWER研究证实了相对于传统强化疗的疗效。TOWER研究考察了贝林妥欧单抗对比化疗的生存率、缓解率、桥接异体造血干细胞移植（HSCT）以及安全性，复发/化疗难治的费城染色体阴性B细胞前体ALL成人受试者被随机分配为2:1，分别接受贝林妥欧单抗或标准挽救化疗。TOWER研究结果显示：贝林妥欧单抗相比化疗能显著延长患者OS近2倍（7.7 个月vs 4.0个月），完全缓解（CR）率达到化疗组的2倍（34% vs 16%），持续缓解时间为化疗组的1.6倍（7.3个月vs 4.6个月），MRD清除率为化疗的1.5倍（76% vs 48%）。此外，在首次挽救治疗患者中，贝林妥欧单抗降低了死亡风险，与标准化疗相比，总体生存生存期为2倍以上（mOS 11.1 vs 5.5个月，P=0.016）；贝林妥欧单抗可能对接受首次挽救治疗的患者的生存更有益。《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）》与《NCCN ALL指南(2022版)》中指出：难治复发B-ALL可以考虑 CD19/CD3 双抗（Blinatumomab，贝林妥欧单抗）为基础的挽救治疗。因此贝林妥欧单抗为复发难治性成人ALL患者带来了全新治疗选择，在首次复发阶段应用效果更佳。
独特机制，贝林妥欧单抗长期给药模式安全延长生存期
朱小玉教授：贝林妥欧单抗是全球首个CD3-CD19双特异性抗体，通过特异性结合B细胞表面CD19和T细胞表面CD3，激活内源性T细胞，使CD19阳性的B-ALL细胞定向裂解，且激活的T细胞能够持续发挥肿瘤的杀伤作用。独特的作用机制为B-ALL 患者提供了高效且安全的免疫治疗方式。一项2期研究中，连续输注贝林妥欧单抗后，所有病人的T细胞计数在<1天内下降到最低点，几天后又恢复到基线，然后T细胞继续扩增，在连续输注的第2-3周可使T细胞数量升高至基线的2倍以上，其中效应记忆T细胞是在2-3周时主要扩增的T细胞亚群1。研究观察到在长达7个周期的贝林妥欧单抗治疗下，患者B细胞计数始终保持在检测不到的水平，这表明在贝林妥欧单抗持续激活T细胞，消耗CD19的B细胞多能干细胞。贝林妥欧单抗激活的T细胞持续存在于血流中，致使多个靶细胞的连续裂解。T细胞的持续激活导致局部增殖和增强记忆T细胞的多克隆扩增，持续杀伤癌细胞。因此，贝林妥欧单抗足周期的使用是确保患者内源性T细胞充分活化扩增的关键，从而使T细胞的杀伤效应最大化。
贝林妥欧单抗的在成人复发ALL治疗中带来的生存获益也已得到大型临床研究的验证，在贝林妥欧单抗对比传统化疗的III期TOWER研究中纳入患者中初治难治比例占比40%以上，接受第2次及以上挽救治疗的患者占比50%以上，因此TOWER研究的结果对于复发ALL患者的治疗有较高的参考价值。TOWER研究每个治疗组患者接受最多两个周期的诱导治疗;此外，在每组中，形态学缓解(≤5%骨髓细胞)的患者接受最多3个周期的巩固治疗，形态学持续缓解的患者接受最多12个月的维持治疗，在267名接受贝林妥欧单抗诱导的患者中，86名（32%）进入巩固治疗，36名（13%）进入维持治疗。有证据表明，与不维持相比，维持组的OS更长（中位OS[95% CI]：维持组未达到，而不维持组为15.5月）。维持组的中位RFS（月；95%CI）(14.5; 7.1 - 21.9)与不维持组（9.8；8.5-11.1）相比在数字上更长。与诱导治疗（97.2%）和巩固治疗（86.1%）相比，维持治疗期间的不良事件发生率较低（72.2%）。在贝林妥欧单抗诱导后获得缓解的R/R ALL成人患者在继续治疗中的生存率比那些早期停止使用贝林妥欧单抗的患者要长，这支持将贝林妥欧单抗作为长期治疗2。在安全性方面，对于首次挽救治疗，贝林妥欧单抗组和化疗组3级不良事件分别为61.2%和83.0%，4级不良事件分别为34.0%和50.9%，严重不良事件分别为57.3%和41.5%，贝林妥欧单抗的安全性优于化疗3。
参考文献：
1.Klinger, Matthias et al. “Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab.” Blood vol. 119,26 (2012): 6226-33.
2.Rambaldi, Alessandro et al. “Blinatumomab consolidation and maintenance therapy in adults with relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia.” Blood advances vol. 4,7 (2020): 1518-1525.
3.Kantarjian, Hagop et al. “Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia.” The New England journal of medicinevol. 376,9 (2017): 836-847.
